Szkoła przy parafii braci czeskich działała już w latach 60. XVI wieku, w czasach panowania Wacława Leszczyńskiego. O jej pierwotnej lokalizacji w sąsiedztwie Bramy Rydzyńskiej świadczy nazwa ulicy Szkolnej. W 1579 roku Rafał V Leszczyński uczynił na rzecz zakładu duży zapis, myśląc jednocześnie o powołaniu generalnej szkoły ewangelickiej.
Gruntownej reformy szkoły dokonał Andrzej Leszczyński, przyjmując za wzór gimnazjum humanistyczne w Strasburgu. W 1604 roku ufundował również alumnat dla 15 uczniów, zapewniając im bezpłatne mieszkanie, opiekę i naukę. W latach 1624-1626 Rafał VII Leszczyński podniósł szkołę do poziomu gimnazjum akademickiego.
W zreformowanym gimnazjum obok programu klasycznego uczono filozofii, teologii, medycyny i prawa. Krótko wykładał w niej Jan Amos Komeński, poświęcając się przede wszystkim opracowywaniu nowatorskich podręczników i programów nauczania. Rozwój szkoły łączył się z przybyciem do Leszna dużej fali czeskich emigrantów, wśród których było wielu ludzi z wykształceniem uniwersyteckim, mających znaczący wpływ na rozkwit życia intelektualnego Leszna. Działalność kulturalno-naukowa i posiadanie jednej z nielicznych w Polsce uczelni, nadawało miastu szczególną rangę.
Reforma kształcenia i nowe koncepcje dydaktyczne zaproponowane przez Komeńskiego, uczyniły z leszczyńskiego gimnazjum pierwszą w Europie szkołę, w której nowe idee wypróbowano i rozwijano w praktyce. Po pożarze Leszna w 1656 roku odbudowane gimnazjum w dalszym ciągu przyciągało wybitnych uczonych: Adama Samuela Hartmanna, Jana Sereniusza Chodowieckiego, Daniela Ernesta Jabłońskiego. W drugiej połowie XVIII wieku 70 wychowanków szkoły studiowało na niemieckich i holenderskich uniwersytetach. Absolwentami gimnazjum byli między innymi: Bogusław I Leszczyński, poeta Salomon Opitz, teolog Mikołaj Arnold, orientalista i egiptolog Karol Gotfryd Woyde, lekarz Elias Gotfryd Nitschke, pastorzy Bogusław Dawid Cassius i Johann Teofil Elsner.
Po pożarze miasta w 1790 i włączeniu Leszna do Prus w 1793 roku, liczba uczniów gimnazjum znacząco się obniżyła. Wykładano w niej między innymi: język polski, francuski, łacinę, historię, geografię, arytmetykę, matematykę, retorykę, religię, etykę, historię naturalną, kaligrafię, ortografię i rysunki.
W 1812 roku gimnazjum przekształcono w szkołę wydziałową, a w 1821 roku przemianowano na Królewsko-Pruskie Gimnazjum w Lesznie. W 1845 roku placówkę przeniesiono do dawnego pałacu Sułkowskich, a w 1882 roku do nowego budynku przy placu Kościuszki. W 1898 roku nadano jej imię Jana Amosa Komeńskiego.
Szkoła wydała wielu zasłużonych obywateli. Kształcili się w niej poeci Ryszard Berwiński i Stefan Garczyński, historycy Aleksander Prusinowski i Ksawery Liske, filozofowie Otto Willmann i Leo Baeck oraz duchowni Kazimierz Bortliszewski i Stanisław Tłoczyński.
